Как пролить свет на темную материю в ДНК человека — беспрецедентный атлас «Книги жизни»

В беспрецедентном атласе исследователи начали отображать, как гены включаются или выключаются в разных клетках, что является шагом к лучшему пониманию связи между генами и болезнью.

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего создали атлас одноклеточного хроматина генома человека. Хроматин синтезируется из ДНК белок, содержащийся в эукариотических клетках; Области хроматина регуляторных элементов ключевых генов появляются в открытых конфигурациях внутри специфических ядер клеток. Точная идентификация доступных участков хроматина в клетках из различных типов тканей человека будет ключевым шагом на пути к пониманию роли регуляторных элементов генов (некодирующей ДНК) в здоровье или заболевании человека.

Результаты были опубликованы в Интернете в выпуске журнала от 12 ноября 2021 г. камера.

Для ученых геном человека, известный как «книга жизни», по большей части не написан. Или хотя бы непрочитанный. Хотя наука установила известное (приблизительное) количество всех генов, кодирующих белок, необходимых для построения человека, около 20000+, эта оценка на самом деле не объясняет, как именно работает процесс строительства или, в случае болезнь, это может пойти наперекосяк.

«Геном человека был секвенирован 20 лет назад, но интерпретация смысла этой книги жизни остается проблемой», — сказал Бинг Рен, доктор философии, директор Центра генетики, профессор клеточной и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего. Медицина и член Института Людвига по исследованию рака Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Одна из основных причин заключается в том, что большинство последовательностей ДНК человека, более 98 процентов, не кодируют белки, и у нас еще нет книги генетических кодов, чтобы разблокировать информацию, встроенную в эти последовательности».

Другими словами, это немного похоже на определение заголовков глав, но с оставшимися пустыми остальными страницами.

Усилия по заполнению пробелов находят широкое отражение в постоянных международных усилиях, называемых Энциклопедия элементов ДНК (ENCODE), в том числе работы Рена и его коллег. В частности, они исследовали роль и функцию хроматина, комплекса ДНК и белков, составляющих хромосомы в ядрах эукариотических клеток.

ДНК несет генетические инструкции для клетки. Ключевые белки хроматина, называемые гистонами, помогают плотно собрать ДНК в компактную форму, которая соответствует ядру клетки. (Примерно шесть футов ДНК спрятано в каждом клеточном ядре и на расстоянии около 10 миллиардов миль в каждом человеческом теле.) Изменения в том, как хроматин собирает ДНК, связаны с репликацией ДНК и экспрессией генов.

После работы с мышами Рен и его сотрудники обратили внимание на одноклеточный атлас хроматина в геноме человека.

Они применили анализы к более чем 600 000 человеческих клеток, взятых из 30 типов тканей взрослого человека от нескольких доноров, а затем объединили эту информацию с аналогичными данными из 15 типов тканей плода, чтобы выявить статус хроматина почти в 1,2 миллиона регуляторных элементов. Отфильтровано по 222 отдельным элементам. . Типы клеток.

Соавтор исследования Себастьян Преселл, доктор философии и содиректор отдела геномики единичных клеток Калифорнийского университета в Центре генетики Сан-Диего, совместном исследовательском центре, проводившем тесты, сказал.

Цис-регуляторные элементы — это участки некодирующей ДНК, которые регулируют транскрипцию (копируют часть ДНК в РНК) от соседних генов. Транскрипция — это основной процесс, который превращает генетическую информацию в действия.

«Исследования последнего десятилетия показали, что различия в последовательностях некодирующей ДНК являются основным фактором полигенных признаков и заболеваний у людей, таких как диабет, Болезнь Альцгеймера«Болезни и аутоиммунные заболевания», — сказал соавтор исследования Кайл Дж. Гултон, доктор философии, доцент кафедры педиатрии Медицинской школы Университета Сан-Диего.

«Новая модель, которая помогает объяснить, как эти некодирующие варианты способствуют развитию болезни, утверждает, что эти изменения последовательности нарушают функцию транскрипционных регуляторных элементов и приводят к дефектной экспрессии генов в типах клеток, связанных с заболеванием, таких как нейроны, иммунные клетки или эпителиальные клетки. клетки », — сказал первый соавтор Кай Чжан, доктор философии, научный сотрудник отдела клеточной и молекулярной медицины. «Однако основным препятствием для разблокирования функции некодирующих вариантов риска является отсутствие специфичных для клеточного типа карт транскрипционных регуляторных элементов в геноме человека».

Новые результаты определяют типы клеток, соответствующие патологическим особенностям 240 полигенных признаков и заболеваний, и иллюстрируют риски некодирующих вариантов, сказал Рен.

«Мы считаем, что этот ресурс значительно облегчит изучение механизма широкого спектра болезней человека на многие годы вперед».

Атлас хроматина также позволит научному сообществу выявить специфические для тканевой среды различия для типов клеток, обнаруженных во многих тканях, таких как фибробласты, иммунные клетки или эндотелиальные клетки, сказал Приссел.

Ссылка: «Одноклеточный атлас доступности хроматина в геноме человека» Кай Чжан, Джеймс Д. Хукер, Майкл Миллер, Сяомин Ху, Джошуа Чиу и Оливье Б. Гултон, Аллен Ван, Себастьян Приссел и Бинг Рен, 12 ноября 2021 г., доступно здесь. камера.
DOI: 10.1016 / j.cell.2021.10.024

Соавторы: Джеймс Д. Хукер и Ян Э. Ли, Институт исследования рака Людвига и Калифорнийский университет в Сан-Диего; Майкл Миллер, Хяомэн Хоу, Джошуа Чиу, Оливье Б. Пуарион, Аллен Ван, все в UCSD; и Юньцзян Цю, Институт Людвига по исследованию рака, Ла-Хойя.

Финансирование этого исследования частично финансировалось Институтом исследования рака Людвига, Национальным институтом исследования генома человека (GRANT 3U54HG006997-04S2), Фондом национальных институтов здравоохранения (AMP T2D RFP14) и Национальным учреждением имени Рут Л. Кирхштейн. Премия за научные исследования от Национального института общих медицинских наук (T32 GM008666).