Может ли древний вирус быть генетическим фактором аутизма?

краткое содержание: Анализ генома и транскриптома показал, что модели аутизма у крыс BTBR имеют повышенный уровень эндогенных ретровирусных генов. Модели BTBR/R РАС показали различия в экспрессии различных генов, которые указывают на аутореактивацию ретровирусов. Мыши BTBR/R демонстрируют поведение, подобное аутизму, без снижения способности к обучению.

источник: Университет Кобе

Аутизм (расстройство аутистического спектра) представляет собой нарушение развития нервной системы, которое остается в значительной степени неизученным, несмотря на быстро растущее число пациентов.

Причины этого продолжающегося увеличения числа людей с аутизмом включают изменения в диагностических критериях и более широкое распространение пожилых отцов.

Аутизм тесно связан с генетическими факторами и может быть вызван аномалиями в структуре ДНК, такими как изменение числа копий.

Животные модели, особенно крысы, часто используются в исследованиях, чтобы пролить свет на патологию аутизма. Среди этих моделей BTBR/J — это модель естественного начала аутизма на мышах, которая обычно используется.

В исследованиях сообщалось о различных аномалиях у мышей BTBR/J, включая нарушение мозолистого тела (которое соединяет левое и правое полушария мозга) и чрезмерную передачу сигналов иммунной системой.

Однако до конца не понятно, почему эта конкретная порода проявляет аутоподобные поведенческие аномалии.

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы пролить свет на механизм возникновения этих аутоподобных поведенческих расстройств путем проведения сравнительного анализа BTBR/J и его подтипов BTBR/R.

результаты исследований

Прежде всего, исследователи выполнили МРТ-сканирование мышей BTBR/J и BTBR/R, чтобы изучить структурные различия в каждой области мозга.

Результаты показали, что существуют различия между мышами BTBR/J и BTBR/R в 33 областях, включая миндалевидное тело. Обнаружено особенно заметное различие в том, что, хотя мозолистое тело BTBR/J нарушено, BTBR/R в норме.

Затем исследовательская группа использовала метод матричной CGH для сравнения вариаций числа копий BTBR/R с вариациями у нормальной мышиной модели (B6). Они показали, что у мышей BTBR/R значительно повышен уровень эндогенного ретровируса (ERV) по сравнению с мышами B6.

Более того, тесты qRT-PCR показали, что эти ретровирусы были реактивированы у мышей BTBR / R. С другой стороны, у мышей B6 не было изменений в экспрессии LINE ERV (классифицированной в той же последовательности повторов), что указывает на то, что эта активация вируса специфична. для БТР.

Затем исследователи провели анализ одноклеточной РНК тканей эмбрионов мышей BTBR (желточного мешка и органеллы). Результаты свидетельствуют об активации ERV у мышей BTBR, у которых изменения экспрессии наблюдаются в наборе генов ниже ERV.

Наконец, исследователи всесторонне изучили различия между BTBR/J и BTBR/R на поведенческом уровне. Мыши BTBR/R были менее тревожны, чем BTBR/J, и показали качественные изменения ультразвуковой вокализации, которая измеряется как метод оценки коммуникативных способностей у мышей.

Мыши BTBR/R также демонстрировали более активное поведение по уходу за собой и закапывали больше шариков в тесте захоронения мрамора.

Эти два теста предназначены для выявления повторяющихся поведенческих отклонений у людей с аутизмом. Из результатов было очевидно, что BTBR/R демонстрирует более частое (то есть более эпизодическое) поведение, чем BTBR/J.

Трехкамерный тест социального взаимодействия, который измеряет, насколько близко мышь может приблизиться к другой мыши, выявил более выраженный социальный дефицит у мышей BTBR/R, чем у мышей BTBR/J.

Кроме того, лабиринт Барнса использовался для выполнения теста на пространственное обучение, в котором мыши BTBR/J показали сниженную способность к обучению по сравнению с B6 (нормальные мыши). С другой стороны, мыши BTBR/R показали способность, аналогичную B6.

В целом исследование показало, что ретровирусная активация вызывает увеличение числа копий у мышей BTBR, что приводит к различиям в поведении и структуре мозга, наблюдаемым у мышей BTBR/J и BTBR/R.

Дальнейшие разработки

Мыши BTBR/J широко используются исследователями в качестве мышиной модели аутизма. Тем не менее, результаты этого исследования подчеркивают другое преимущество мышей BTBR/R, поскольку они демонстрируют поведение, подобное аутизму, без ущерба для способности к пространственному обучению. Полученные данные также предполагают, что можно разработать новые методы лечения аутизма, которые блокируют активацию ERV.

Кроме того, необходимо классифицировать подтипы аутизма в соответствии с механизмом их возникновения, что является жизненно важным первым шагом к открытию новых путей лечения аутизма.

Финансирование:

Исследование было поддержано финансированием организаций, в том числе следующих:

Смотрите также

• Гранты в помощь научным исследованиям (а) от Японского общества содействия развитию науки.
• «Программа стратегических исследований в области наук о мозге (SRPBS)» Японского агентства медицинских исследований и разработок (психические и неврологические расстройства)
• Научный фонд Такэда

Об этой новости генетики и аутизма

автор: Истина Таунсенд
источник: Университет Кобе
коммуникация: Истина Таунсенд — Университет Кобе
картина: Изображение предоставлено Neuroscience News. Создано с Технология ДАЛЛ-Э 2

Исходный поиск: открытый доступ.
«Старая парадигма с новым пониманием: эндогенные ретровирусы стимулируют эволюцию в сторону восприимчивости к РАС и захватывают механизм транскрипции во время развитияНаписано Тору Такуми и др. Молекулярная психиатрия

Резюме

Старая парадигма с новым пониманием: эндогенные ретровирусы стимулируют эволюцию в сторону восприимчивости к РАС и захватывают механизм транскрипции во время развития

БТР т⁺ITpr3^{выполнить}Strain/J (BTBR/J) — одна из наиболее достоверных моделей идиопатического аутизма, служащая усовершенствованным генетическим инструментом для анализа сложности аутизма.

Мы обнаружили, что сестринская линия с интактным мозолистым телом, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), демонстрировала более выраженные основные симптомы аутизма, но умеренную зависимость ультразвука/памяти от гиппокампа, что может имитировать аутизм в более высоком функциональном спектре.

Интересно, что нарушенный механизм замалчивания генов приводит к гиперактивности эндогенного ретровируса (ERV), неукротимого генетического компонента древней ретровирусной инфекции, который увеличивает образование вариаций числа копий (CNV) в двух штаммах BTBR.

Эта функция делает штамм BTBR мультисайтовой моделью, которая все еще развивается в направлении более высокой чувствительности ASD.

Более того, активный ERV, подобно вирусной инфекционности, избегает интегрированного ответа на стресс (ISR) защиты хозяина и захватывает механизм транскрипции во время эмбрионального развития у штаммов BTBR.

Эти результаты предполагают двойную роль ERV в патогенезе РАС, что приводит к долгосрочной эволюции генома хозяина и управлению клеточными путями в ответ на вирусную инфекцию, которые оказывают непосредственное влияние на эмбриональное развитие.

Экспрессия Draxin дикого типа в BTBR/R также делает эту субцепь более точной моделью для исследования лежащей в основе этиологии аутизма без вовлечения пораженных пучков переднего мозга, как в BTBR/J.